РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ - ПАТОГЕНЕТИЧНИ АСПЕКТИ

Arthrytis Rheumatodes - Pathogenic Aspects

Medical University - Pleven

Разглеждайки ревматоидният артрит (РА) в патогенетичен аспект, бихме могли да го дефинираме като автоимунна, извънсъдова, имунокомплексна болест, локализирана в ставните структури. Автоимунн ;ата възпалителна реакция е резултат от взаимодействие между генетични и външни фактори.

Етиологията на РА все още не е известна, но през последните години се натрупа достатъчно фактически материал, даващ основание да се предполага инфекцията като основен причинен момент.

Ставите са обект на инвазия от различни микроорганизми: гонококи, хламидии, борелии, ретровируси, йерсинии. Микроорганизмите могат да участват в патогенезата на РА не само чрез директно проник_ 6;ане в ставите, но и по други механизми:

Съществена роля в патогенезата на РА се пада на вътрешните (генетични) фактори. Те могат да бъдат сведени до два основни - (а) група генетично детерминирани антигени, разположени по клетъчната повъ ;рхност на повечето ядроносни клетки в организма (HLA система) и (б) гените на главния комплекс на тъканната съвместимост (МНС).

РА е първото заболяване, за което е доказано, че асоциира с детерминанти на локус D (DR4, DR1, Dw14)от HLA. Повечето автори свързват носителството на тези антигени с предиспозиция към РА, както и с по-тежко протича_ 237;е на болестта. Хипотезите, обясняващи тази асоциация могат да бъдат представени по следния начин:

Приблизително половината от болните с РА са носители на HLA DR4 антиген, докато при здравите честотата му е около 18%.

От DQ антигените е доказана връзката между РА и носителството на DQ2, който се смята за генетичен маркер за развитието на това заболяване. DQ1 при здрави лица се счита като протективен генетичен фактор _ 1;а развитието на болестта.

I. Начална фаза. В нея инфекциозният (вирусен?) агент навлиза в ставата по хематогенен път. Като най-вероятни причинители на РА за сега се считат вирусът на Ebstein-Barr, парвовирусът RA-1 и вирусъ_ 242; на рубеолата. Следва фиксацията на вируса в ставната синовия. Антиген-представящите клетки го инкорпорират в цитоплазмата си, преработват го до отделни пептидни фрагменти и го експресират на повъ ;рхността си, свързан с молекулите на II HLA клас (DR4, DR1 и в по-слаба степен с DQ2).

II.Медиаторна фаза. В ранните етапи на заболяването се наблюдава значително активиране на ендотелните синовиални капилярни клетки, с последваща хиперекспресия на адхезивни мо лекули, увеличаване на левкоцитната миграция от съдовете към екстракапилярните пространства и инфилтрация на синовиалната мембрана с CD4+ Т лимфоцити. Преоблавада производството на цитокини от Th1 т_ 2;п: интерлевкин-2 и g -интерферон (Т хелперите се разделят на две основни субпопулации клетки - Th1 и Th2, като първите при антигенно дразнене секретират интерлевкин-2 и интерферон-g , които ускоряват диференциацията и пролиферацията на Т-цитотоксичните лимфоцити, т.е. усилват клетъчно-медиирания имунитет. Th2 клетките секретират интерлевкин-4, 5, 6 и 10, които стимулират хуморалния иму_ 237;ен отговор чрез ускоряване пролиферацията на В клетките. Съотношението между Th1 и Th2 лимфоц итите има съществена роля в поведението на имунната система при защитата на организма). Последва разраства_ 237;е на синовиалната тъкан с интензивна неоваскуларизация, което довежда до разрушаването на хрущялната тъкан и подлежащата субхондрална кост. Предполага се, че в основата на ревматоидното възпале& #237;ие стои нарушения баланс между провъзпалителните и антиинфламаторните цитокини.

III. Лимфоидна фаза. Антиген-представящите клетки активират и хелперните Т лимфоцити. Те стимулират пролиферацията и диференциацията на В лимфоцитите в моноцити за синтез на спе цифични антитела срещу инфекциозния етиологичен фактор. Това е възловият етап в развитието на възпалителната реакция, тъй като от този момент започва трансформацията на процеса в автоимунен.

Вирусът на Ebstein-Barr е лимфоцитотропен. Навлизайки в организма той се свързва със съответния рецептор на повърхността на В клетките, прониква в тях и хибридизира своята ДНК молекула с тази на лимфоцит 24;. Новосинтезира се специфичен екстрахируем нуклеарен антиген на РА (RANA). RANA и антителата, насочени към него са открити през 1976 год от Alspaugh и Tan и са доказани с метода на Ochterlony - насрещна дифузия и преципитация в агар. Ин_ 4;ектираните клетки започват да произвеждат алотипно-променени имуноглобулини, които в случая играят ролята на автоантигени. Автоантигени се получават и по друг механизъм - специфичните имуноглоб ;улини, насочени към екзогенния етиологичен агент се свързват с него, което обаче променя структурата им и ги превръща в чуждеродни. Имунокомпетентните клетки реагират веднага и срещу RANA и срещу фено 42;ипно-променените имуноглобулинови молекули, изработвайки специфични антитела. Тези от т ях, които са насочени към антигенните детерминанти в константните региони на IgG се наричат ревматоидни факт& #238;ри (РФ). Синтезираните РФ могат да бъдат основно от IgM, IgG и IgA класове и много по-рядко от останалите (IgD, IgE). Освен стимулирането на Т-хелперната актвиност, през тази фаза се наблюдава и подтискане на биологичнат ;а активност на Т-супресорите, което допълнително стимулира синтезата на РФ. Синтезата на РФ е най-типичното имунно нарушение и същевременно една от най-характерните особености на РА. РФ обаче не са с_ 9;ецифични само за РА. Те могат да бъдат открити при почти всички състояния, асоциирани с образуването на имунни комплекси (ИК) или протичащи с хипергамаглобулинемия (хронични бактериални инфекции, за ;болявания с лимфопролиферативен характер, чернодробни заболявания, системни форми на автоимунитет, злокачествени процеси и др., включително и при здрави хора).

IV. Агресивна фаза. Фагоцитиращите полиморфонуклеари, фибробластите и тъканните фагицити инкорпорират ИК, включват ги в лизозомите си, лизират ги като по този начин ги отстраняв& #224;т от биологичните течности и тъканите. Фагиращите клетки, натоварени с ИК могат да бъдат открити в ставната течност при микроскопско изследване на последната. Това са т.нар. ”рагоцити”. ИК с по-малки ра_ 231;мери се задържат по-дълго време в синовиалната течност и в системното кръвоовбращение в сравнение с тези, имащи средни или големи размери. При фагоцитозата на ИК голяма част от фагиращите клетки за 27;иват и изливат съдържанието на лизозомите си в екстрацелуларното пространство.

Активирането на фагоцитиращите клетки в инфламираните стави води до образуване на големи количества високореактивни окисни радикали. При респираторния ”взрив” се генерират супероксидни йо_ 7;и и водороден прекис. Супероксидните йони дифундират слабо от клетките, за разлика от Н₂О₂. Последният е изключително мощен оксидант.

V.Деструктивна фаза. Екстрацелуларните матриксни молекули на съединителната тъкан са подложени на деструктивното действие на много фактори: лизозомни протеолитични ензими, _ 246;итокини, продукти на метаболизма на арахидоновата киселина, свободни кислородни радикали.

Освободената фосфолипаза в хода на възпалителната реакция разгражда фосфолипидите до арахидонова киселина. Тя от своя страна се подлага на действието на два ензима - циклооксигеназа (с образу ване на простагландини) и липооксигеназа (с последващо образуване на левкотриени). Секрецията на арахидоновите метаболити е до голяма степен регулирано от цитокините. Най-голямо участие във възпа_ 5;ителния процес имат простагландин Е2 и левкотриени А4 и В4. Простагландин Е2 супресира функцията на хелперните лимфоцити, стимулира активацията на плазминогеновия активатор и секрецията на колаген& #224;зата. Левкотриените имат разнообразни проинфламаторни ефекти - индукция на неутрофилен хемотаксис, левкоцитна адхезия към ендотелиите, неутрофилна дегранулация, освобождаване на лизозомни ен_ 1;ими.

В по-ранните етапи се освобождават неутрални протеинази (серинови и металопротеинази). В резултат на действието им се разрушават матриксните макромолекули на хрущяла и прилежащите тъкани, ела стичните влакна на най-малките кръвоносни съдове и хрущялните протеогликани. Към това се добавя и ефекта на трипсина, химиотрипсина и каликреина върху прицелните структури на съединителната тъка н, кръвните белтъци и клетъчните мембрани. Активираната каликреин-кининова система води до вторично задействане на коагулационната каскада, индуцира се агрегация на тромбоцитите, води до освобож даването на серотонин, повишава мембранната пропускливост, стимулира конверсията на С3 фракцията на комплемента в активната й форма С3а. Протеолизата на множество плазмени и тъканни белтъци води д 38; натрупване на множество нискомолекулярни пептиди с изразена биологична активност. Колагеназата лизира колагеновите фибрили, които са практически резистентни на други ензими. В крайна с метка н_ 9;утралните протеази ”потгатвят” съединително-тъканните матриксни компоненти за действието на киселите хидролази (аспартинови, цистеинови и др.) в по-късните етапи. Разградните съединително-тъканн& #232; продукти се възприемат от имунокомпетентните клетки като чужди антитени, срещу които започва синтез на антитела. Затваря се патологичен цикъл, който поддържа активността на имунната възпалител& #237;а реакция и подпомага нейното хронифициране.

1. Божков, Б. – Автоимунитет и автоимунни болести. - Арсо, С., 1997, 283 с.
2. Коларов, Зл. – Съвременни аспекти в патогенезата на ревматоидния артрит. – Св. Кл. Охридски, С., 1999, 176 с.
3. Albani, S., D. Carson – Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. - in Arthritis and allied conditions, 13 th. Ed., W. Coopman ed., Williams & Wilkins, 1996, 979-993.
4. Carson, D., P. Chen, T. Kipps – News roles for rheumatoid factor. – J. Clin. Invest., 1991, 87, 379-383.
5. Cush, J., P. Lipski – Cellular basis for rheumatoid inflammation. – Clin. Ortop., 1991, 265, 9-22.
6. Firestein, G. – Mechanisms of tissue destruction and cellular activation in rheumatoid arthritis. – Curr. Opin. Rheum., 1992, 4, 348-354.
7. Gee, B. – Lymphocytic clonal expansion in rheumatoid arthritrs. – J. Rheumatol., 1996, 23(1), 36-43.
8. He, X., J. Goronzy, C. Weyand – The repertoire of rheumatoid factor-producing B cells in normal subjects and patients with arthritis rheumatoides. – Arthr. Rheumat., 1993, 36, 1061-1069.
9. Jasin, H. – Mechanisms of tissue damage in rheumatoid arthritis. - in Arthritis and allied conditions, 13 th. Ed., W. Coopman ed., Williams & Wilkins, 1996, 1017-1039.
10. Koch, A., S. Kunkel, R. Strieter – Cytokines in rheumatoid arthritis. – J. Clin. Med., 1995, 43, 28-38.
11. Lanchbury, J., C.Pitzalis – Cellular immune mechanisms in rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. – Curr. Opin. Immunol., 1993, 5, 918-924.
12. Larbe, J-P., A. Moore, J. Da Silva et al. – Direct degradation of articular cartilage by rheumatoid synovial fluid. – J. Rheumatol., 1994, 21, 1796-1801.
13. Sample, C., E. Kieff – Molecular basis for Ebstein-Barr virus- induced pathogenesis and disease. – Sem. Immunopatol., 1991, 13, 133-146.
14. Vane, J., R. Botting – Clinical significance and potential of selective COX-2 inhibitors. - W. Harvey press, 1998, 204 pp.
15. Wilder, R. – Hypothesis for retroviral causation of rheumatoid arthritis.- Curr. Opin. Rheumatol., 1994, 6, 295-299.